Callie et George prennent une importante décision. Le successeur de Webber est nommé. Un homme du nom de Jeff Pope fait son entrée dans le service. Il est à la recherche de sa femme et de son enfant. Le jour du mariage de Cristina et Burke est, enfin, arrivé.

Les internes passent leur examen de première année, le plus important en leur début de carrière. Callie se montre de plus en plus soupçonneuse à l'égard de Izzie et George. Les médecins soignent un patient du nom de Dale ainsi que trois alpinistes.

Addison, restée quelques jours à Los Angeles, apprend une terrible nouvelle. A l'hôpital, Alex se montre toujours aussi attentionné envers Ava. La jeune femme doit subir une intervention du cerveau qui pourrait lui permettre de retrouver la mémoire. Izzie est très triste lorsqu'elle apprend que George envisage d'aller travailler dans un autre hôpital.

Addison décide de se rendre à Los Angeles pour voir une amie de faculté dont elle était très proche par le passé. Cristina fait de gros efforts pour supporter sa mère et celle de Burke. Les deux femmes sont fermement décidées à s'occuper de l'organisation du mariage et ne cessent de la tourmenter. Susan vient en consultation à l'hopital pour un problème apparemment bénin.

Les internes sont tendus à l'approche de leurs examens. Les titulaires candidats au poste de Chef de service se précipitent au chevet du chef du conseil d'administration de l'hôpital, admis pour un problème délicat. Derek se pose des questions sur sa relation avec Meredith.

Tandis que George ne lui parle plus, Izzie est bouleversée par l'arrivée de sa fille à l'hôpital: la jeune femme a en effet fait adopter son bébé alors qu'elle n'avait que 16 ans, et malheureusement, sa fille souffre d'une leucémie. Derek découvre les raisons pour lesquelles il n'a pas été désigné comme chef par le docteur Webber, et Marlow poursuit toujours Christina de ses assiduités. Elle décide de l'éconduire en lui montrant à quel point elle aime Burke.

Izzie se réveille dans le même lit que George, et s'empresse de sortir de la chambre avant le réveil de ce dernier. Lorsqu'il se lève à son tour, elle comprend vite qu'il ne se rappelle pas de la nuit passée tant ils avaient bu. Le secret est de plus en plus difficile à garder, d'autant plus que le père de Callie arrive à Seattle pour avoir une explication avec sa fille et son mari. Les auditions pour le nouveau chef de l'hôpital sont lancées, et chacun tente de trouver la meilleure stratégie pour capter l'attention du jury...

Alex emménage dans la chambree de George, qui vit désormais avec Callie à l'hôtel. Il continue a travailler sur le cas de " Jane Doe ", la femme enceinte qu'il a sauvé durant l'accident du ferry. Colin Marlow, l'un des professeurs de Cristina à Stanford, postule pour la place de chef de l'hôpital. Callie pense qu'Izzie éprouve des sentiments pour George, mais ce dernier lui affirme qu'ils ne sont qu'amis. Meredith hésite à nouer des liens avec la famille de son père.

Derek ramène Meredith à l'hôpital, mais chaque médecin pense que le pire est peut-être à venir : la jeune femme est en effet dans le coma suite à sa chute dans l'eau et se trouve entre la vie et la mort. Dennis vient alors lui prodiguer quelques conseils et tente de lui faire comprendre pourquoi elle se trouve dans cet état. Derek reste avec la mère de Meredith et discute avec elle lorsque son cas s'aggrave soudainement...

Le nombre accru des personnes arrivant à l'hôpital oblige Alex à utiliser des moyens peu communs pour identifier et rassurer les victimes et leurs proches. Sur les lieux de l'accident, Derek cherche Meredith, mais celle-ci reste introuvable bien que l'un de ses patients porte sa veste. Izzie porte secours à un homme coincé entre deux voitures, et ne peut l'opérer qu'avec les moyens du bord, suivant à la lettre les conseils donnés au téléphone par Webber.

Un grave accident de bateau a lieu à Seattle, et devant le nombre des victimes, les médecins de l'hôpital doivent se rendre sur les lieux de toute urgence. Cristina, coincée au Seattle Grace, doit attendre le retour de Meredith pour lui annoncer son prochain mariage avec Burke. Mais Meredith a d'autres problèmes en tête : sa mère, qui a repris conscience, lui a tenu des propos assez durs, au moment même où Meredith tentait de renouer des liens avec elle. Karev découvre une jeune femme enceinte coincée par les débris et tente par tous les moyens de la sauver.

Les chirurgiens du Seattle Grace sont encore sous le choc après l'annonce de Webber de quitter ses fonctions, mais très vite ils tentent d'obtenir ses faveurs dans l'espoir de devenir le prochain chef de l'hôpital. La mère de Meredith redevient lucide mais ne se souvient pas des cinq ans passés. Son état se dégrade brusquement et elle est transportée au Seattle Grace. Callie et George sont de retour à Seattle après des vacances de quelques jours. Ils ont une grande nouvelle à apprendre à leurs amis...

Lorsque Meredith et Derek sont invités à dîner par Preston, ils ne se doutent pas que Cristina et lui ne se parlent toujours pas, et que Preston n'a pas convié sa compagne à se joindre à eux. Alors qu'elle les regarde manger, Cristina jette un froid en déclarant que le docteur Webber a demandé à Preston de prendre la relève à la tête de l'hôpital. George a quelques problèmes à se remettre de la mort de son père : il est en effet devenu une " bête de sexe ", et si Callie fait de son mieux pour qu'il exprime ses sentiments, lui ne l'entend pas de cette oreille.

Une donation anonyme est faite à Heather, une jeune patiente atteinte d'une déformation à la colonne vertébrale. Bailey ne tarde cependant pas à apprendre que cet argent vient en fait d'Izzie, et reproche à la jeune femme son implication dans ce cas. Callie et Addison se conseillent mutuellement sur leurs relations avec les docteurs O'Malley, Karev et Sloane. Meredith et Derek se disputent encore au sujet du ronflement de Meredith, et le père de celle-ci lui apporte une solution à ce problème...

Izzie décide d'encaisser son chèque de 8 millions de dollars. Elle a néanmoins une forte réaction en le remettant à son banquier. Cristina, qui ne parle toujours pas à Preston, demande à Meredith de se renseigner sur la guérison de sa main par l'intermédiaire de Derek mais celle-ci refuse d'entrer dans son jeu. De plus, elle a ses propres problèmes personnels : Derek n'arrive pas à dormir avec elle car elle ronfle, et son père vient fréquemment à l'hôpital rendre visite à sa petite fille, la nièce de Meredith.

L'ambiance est plus que tendue entre Cristina et Burke depuis que celle-ci a parlé au docteur Webber. La demi-soeur enceinte de Meredith est admise à l'hôpital, et son accouchement semble présenter des complications. Derek et Mark doivent faire équipe lors d'une opération impliquant 22 chirurgiens : la séparation de deux frères siamois, qui s'annonce très risquée pour la vie d'au moins l'un d'entre eux.

Alors que Meredith décide de ne plus avoir de relations sexuelles avec Derek durant quelques temps, un accident de la route à lieu, ramenant son lot de blessés à l'hôpital. Addison hérite du cas de Janelle, une jeune femme ensanglantée qui s'évanouit dans ses bras. Izzie tente de faire de son mieux, bien qu'elle n'ait pas le droit de toucher les patients, ce qui lui pèse de plus en plus. Cristina commence à douter de l'aide qu'elle apporte à Burke, alors que l'intervention du père de George vient d'être programmée.

Le père de Georges arrive à l'hôpital : il a un problème cardiaque nécessitant une intervention chirurgicale lourde. George décide de confier cette opération au docteur Burke, mais il n'est pas au courant de ses tremblements. Preston commence alors à douter de ses capacités, malgré les encouragements de Cristina, qui pense qu'ils sont capables de gérer cette intervention, comme les précédentes. Meredith et Derek forment à nouveau un couple et décident de travailler en bonne entente avec Addison.

Alors que les hommes du Seattle Grace partent en camping pour le week end, les femmes sont confrontées au cas d'une jeune femme enceinte ayant perdu son enfant sans s'en rendre compte. Cristina, quant à elle, est questionnée par Bailey, qui veut savoir si elle est responsable de son éviction de la salle d'opération de Burke. Devant son refus de lui dire la vérité, Bailey décide d'employer la manière forte : Cristina est cantonnée aux tâches ingrates, obligée de s'occuper d'un enfant ayant avalé des pièces de Monopoly !

Cristina à l'occasion d'assister Burke dans toutes ses opérations, personne n'étant au courant de son problème de tremblements. Si tout se passe bien, il n'en va pas de même pour le docteur Bailey, écartée par Cristina d'une opération rarissime : elle commence alors à douter de ses capacités de chirurgien. Izzie est de retour au Seattle Grace, mais n'a pas encore le droit d'exercer : elle ne peut pour le moment qu'observer, ce qu'elle ne supporte pas très bien...